至正十一年(1351年)，农民战争爆发，明玉珍集乡兵千余人屯青山，结栅自固。十三年冬(一说为至正十二年)，参加徐寿辉领导的西系天完红巾军，任元帅。十七年春，由巫峡引兵入蜀，攻下重庆，遂以重庆为据点，被授为陇蜀右丞。次年，克嘉定(今四川乐山)，逐渐占有川蜀全境。二十年夏，陈友谅杀徐寿辉自立为帝，明玉珍不服，不与相通，自称陇蜀王，立徐寿辉庙于重庆城南，四时致祭，并追尊他为应天启运献武皇帝，庙号世宗。

二十一年夏，以元进士刘桢为参谋。于至正二十一年(1361年)击溃元军在四川的主力，“由是蜀中郡县相继下，玉珍尽有川蜀之地”，接着又进一步南征北讨，东进西击。

登基

至正二十二年三月(一说为至正二十三年)，受刘桢等人拥立称帝。国号大夏，以恢复汉族王朝的统治为号召，建元大统（一说天统），都重庆。仿周制，设六卿，以戴寿为冢宰，万胜为司马，张文炳为司空，向大亨、莫仁寿为司寇，吴友仁、邹兴为司徒，刘桢为宗伯。置翰林院、国子监。府置刺史，州置太守，县为令尹。设科举，策试进士。去佛、道二教，专奉弥勒佛。定赋税，十取其一。

二十三年冬，遣万胜等领兵攻云南，败元梁王孛罗帖木儿。不久，梁王联合大理土官段功反攻，万胜孤军无援，退回。

二十五年春，改六卿为中书省枢密院，以戴寿、万胜为左、右丞相，向大亨、张文炳为知枢密院事，邹兴、吴友仁等为平章。同年秋，遣使与朱元璋(即明太祖)通好。